劉潔瓊教授:卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林三聯方案開創晚期TNBC後線治療新高度

卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林療效顯著,有望成為晚期TNBC患者後線治療新選擇。

三陰性乳腺癌(TNBC)惡性程度高、預後差。目前晚期TNBC一線治療仍以化療為主,盡管既往諸如IMpassion 130研究、KEYNOTE-355研究揭示瞭免疫聯合化療在晚期TNBC一線治療中的重要價值[1]。但是對於一線化療或免疫治療後進展的晚期TNBC患者,其治療選擇有限。2022年5月,《Nature Communications》【IF 14.919】雜志正式刊出瞭中國科學院院士、中山大學孫逸仙紀念醫院院長宋爾衛教授和中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺外科劉潔瓊教授團隊的一項多中心、單臂、前瞻性、Ⅱ期臨床研究[2],結果顯示卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林用於多線治療失敗後的TNBC具有顯著獲益,其客觀緩解率(ORR)為37.0%,疾病控制率(DCR)為87.0%,中位無進展生存期(PFS)長達8.1個月,有望成為晚期TNBC後線治療新選擇。基於此背景,醫學界腫瘤頻道特邀劉潔瓊教授就該研究的相關問題發表真知灼見。

基於免疫治療的現有聯合方案對晚期TNBC後線治療獲益欠佳,亟需探索新的治療方案

一、晚期TNBC後線治療尚存在較大未被滿足的治療需求

劉潔瓊教授強調,針對PD-L1陽性晚期TNBC的患者,目前指南[3]主要推薦免疫聯合化療一線治療,而在後線中基於免疫治療的研究探索均不理想。例如KEYNOTE-119研究[4]發現,盡管帕博利珠單抗單藥治療的緩解持續時間長於化療,但其單藥治療即使在CPS≥20的患者中,ORR(26.3%)和中位PFS(3.4個月)仍未獲得較大改善。免疫單藥上的失利也進一步提示瞭免疫聯合治療對於改善TNBC疾病控制的重要性。但在ENHANCE 1研究[5]中,帕博利珠單抗 艾立佈林作為晚期TNBC二線/三線治療方案還是未能交出滿意答卷,其ORR(21.8%)、疾病控制率(DCR,50.5%)、中位PFS(4.1個月)仍有待進一步提高。

盡管單藥或雙藥化療和sacituzumab govitecan(SG,Trop-2靶向抗體藥物偶聯物)是目前指南推薦針對晚期TNBC患者二線或二線以上治療選擇。但是單藥化療的ORR獲益范圍為5%-26.6%,二聯化療為22.2%-31.6%,SG為31.0%,並且這些藥物治療的中位PFS范圍為1.7至5.6個月[2]。總的而言,目前對於晚期TNBC後線治療尚存在較大未被滿足的治療需求。

二、卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林具有協同機制,聯合應用值得進一步探索

既往劉潔瓊教授團隊發表在《CLINICAL CANCER RESEARCH》上的基礎研究表明,在多個小鼠模型中,低劑量的抗血管生成治療可以通過使血管正常化、增加CD8 T細胞和B細胞浸潤以及免疫細胞上PD-1的表達來增加PD-1抑制劑治療的療效[6]。抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑之間的協同作用,在宋爾衛院士和劉潔瓊教授團隊的一項卡瑞利珠單抗(PD-1抑制劑) 阿帕替尼(血管內皮生長因子受體2[VEGFR2]酪氨酸激酶抑制劑)治療晚期TNBC的II期臨床研究[7]中得到瞭很好的驗證,針對既往在晚期疾病階段接受過不超過2線化療的患者,該聯合方案的ORR高達43.3%,但是中位PFS仍不理想(3.7個月)。因而該聯合方案還有待優化。“我們覺得還應該在雙藥聯合的基礎上再加一個化療”,劉潔瓊教授補充道。

具體聯合什麼化療藥物呢,劉潔瓊教授進一步表示,鑒於基礎研究顯示抗血管生成治療能夠重塑腫瘤血管,使腫瘤脈管系統正常化,從而改善腫瘤免疫微環境。而既往已有臨床前證據顯示艾立佈林可誘導小鼠模型的腫瘤血管重塑和正常化,與抗血管生成藥物具有協同機制。不僅如此,既往EMBRACE和301試驗的結果顯示,針對包括TNBC在內的晚期乳腺癌患者,與其他常見化療藥物相比,艾立佈林單藥治療顯著延長瞭PFS和OS,且不良反應可耐受[2]。而事實上,免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成和化療在其他實體瘤中已經顯示出瞭良好的抗腫瘤活性和安全性特征。據此,“我們推測在卡瑞利珠單抗 阿帕替尼基礎上再聯合艾立佈林後線治療晚期TNBC可能會更加有效”。

卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林取得突破性治療獲益,開創晚期TNBC後線治療新高度

在這項多中心II期試驗(NCT04303741[2]中,入組瞭46例既往接受過治療的晚期TNBC患者,接受卡瑞利珠單抗200 mg(第1天)和阿帕替尼250 mg每日一次,加艾立佈林1.4 mg/m2(第1天和第8天),21天為一個周期,直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要終點為根據RECIST 1.1評估的ORR,次要終點包括毒性反應、DCR、臨床獲益率(CBR)、PFS和1年總生存期(OS)。

結果顯示,晚期疾病階段的中位既往化療線數為3,17.4%的患者既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療治療晚期疾病。ORR為37.0%(17/46),DCR為87.0%(40/46),中位PFS達8.1個月。該研究的探索性亞組分析顯示,不同亞組的ORR和PFS獲益基本一致,包括是否存在肝轉移、既往治療線數、無病間期和根據CPS評分定義的亞組。46例患者中的19例(41.3%)發生3/4級治療相關不良事件。總的而言,卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林在既往接受過多線治療的晚期TNBC患者中顯示出極具前景的療效和良好的安全性特征。

深入分析該研究成果,劉潔瓊教授總結出以下亮點:從療效上看,首先,該研究取得瞭目前來說在晚期TNBC後線治療研究中的最好數據。雖然中位治療線數為3線,但實際上研究還入組瞭多達7線、8線的患者,並且還入組瞭腦轉移、肝轉移、肺轉移等預後較差的難治患者,總體而言入組患者的腫瘤負荷較高,治療難度較大。但即便如此,卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林三聯方案已然取得瞭亮眼成績,中位PFS長達8.1個月,數值上優於目前晚期TNBC的後線標準治療方案,開創瞭晚期TNBC後線治療獲益的新高度。

其次,既往免疫聯合化療治療TNBC的相關研究探索中,往往基於免疫治療的方案僅針對PD-L1表達陽性患者才具有顯著治療獲益,但是這項研究中,ORR/PFS獲益並不依賴於PD-L1狀態,也就是說PD-L1表達陰性患者同樣能從卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林的治療中充分獲益。

不僅如此,研究中有8例患者(17.4%)在既往晚期疾病治療中接受PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療後發生進展。這8例患者中有2例達到部分緩解(PR),5例為疾病穩定(SD)。提示卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林三聯方案可能對既往免疫檢查點抑制劑耐藥的患者具有抗腫瘤活性,這值得進一步研究。

最後,在安全性方面,患者整體耐受性良好,並未出現新的安全性信號。

卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林三聯方案療效卓越,為晚期TNBC後線治療提供新選擇

如前所述,晚期TNBC的後線治療選擇有限,而上述研究表明,即使在PD-L1陰性或者經包括免疫檢查點抑制劑在內的多線治療後進展的患者中,卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林仍然取得瞭顯著的生存獲益(PFS長達8.1個月),該方案有望成為化療、Trop-2靶向ADC藥物之外,針對晚期TNBC後線治療的新選擇。

劉潔瓊教授還強調道:“除瞭臨床研究的入組人群,我們也有很多真實世界案例證實瞭該三聯方案的有效性,包括我們醫院很多醫生也在應用,並且很多患者能獲得完全緩解(CR),有患者獲得CR已經超過2年,並且隨著隨訪時間推移,還將進一步延長。這也提示免疫治療一旦起效,患者的持續獲益時間比較長,總體獲益可能會遠遠優於化療和Trop-2靶向ADC藥物。

不僅如此,三聯方案的費用並不高,其中艾立佈林已經納入醫保,卡瑞利珠單抗和阿帕替尼作為本土創新藥,每個月的治療費用相比其他方案也有很大的優勢,這對於晚期TNBC患者無疑也是很大的福音

以卡瑞利珠單抗為基礎的免疫聯合方案在早期、晚期TNBC治療領域具有較大應用前景

按照目前指南推薦的晚期TNBC一線治療策略,對於PD-L1表達陽性患者,卡瑞利珠單抗聯合化療可能是值得嘗試的治療選擇。而在後線方案選擇中,不管是針對PD-L1表達陽性或者陰性的患者,卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林都顯示出巨大治療潛力。並且針對BRCA1/2胚系突變的晚期TNBC患者,卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 氟唑帕利的研究正在積極開展中。因此,即便是在ADC藥物火熱發展的當下,以卡瑞利珠單抗為基礎的免疫聯合方案在晚期TNBC治療領域仍然具有較大的治療空間。劉潔瓊教授再次指出:“卡瑞利珠單抗作為一種免疫治療手段,起效時間較長,這一點在既往我們開展的卡瑞利珠單抗 阿帕替尼的II期臨床研究[7]中也有很好的體現,研究納入的30例患者(連續劑量組)中,有3例患者的起效時間長達4年。由此看來,免疫治療具有的較長起效時間也是ADC類藥物難以達到的

除瞭晚期TNBC,免疫治療聯合化療在TNBC新輔助治療領域也展開瞭積極探索,並且這種聯合方案已經寫入指南,盡管指南推薦的免疫治療藥物為帕博利珠單抗,但是考慮該藥物價格昂貴,對於很多國內患者而言經濟負擔較大,而卡瑞利珠單抗相比之下價格更低,患者更容易接受。綜上,以卡瑞利珠單抗為基礎的免疫聯合治療不管在晚期還是早期TNBC治療領域都具有較大治療價值。

劉潔瓊教授感謝中山大學附屬第一醫院林穎教授、以及海軍軍醫大學附屬上海長海醫院李恒宇教授對本研究的大力支持。

專傢簡介

劉潔瓊教授:卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林三聯方案開創晚期TNBC後線治療新高度,文章圖片2,第1张
劉潔瓊 教授

中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺外科副教授

中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺中心診斷科副主任

博士生導師(擬聘)廣東省傑出青年醫學人才

2017年CSCO “35 under 35”最具潛力腫瘤醫生

中華醫學會腫瘤分會乳腺學組青年委員

CSCO轉化醫學專委員會委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年學者

中國康復醫學會修復重建外科專委會體表腫瘤學組委員

中國女醫師協會腫瘤專委會委員

2008-2010哈佛大學麻省總醫院聯合培養博士

2014-2015年約翰霍普金斯醫院乳腺中心博士後

以第一或通訊作者在NC、PNAS、CCR、JITC等雜志發表SCI論文31篇,主持科研基金9項

專傢簡介

劉潔瓊教授:卡瑞利珠單抗 阿帕替尼 艾立佈林三聯方案開創晚期TNBC後線治療新高度,文章圖片3,第2张
宋爾衛 教授

中國科學院院士 教授,主任醫師,博士生導師,學科帶頭人,劉潔瓊教授團隊

中山大學中山醫學院院長.

中山大學孫逸仙紀念醫院院長

逸仙乳腺腫瘤醫院院長

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌專傢委員會主任委員

中國醫師協會外科醫師分會乳腺外科醫師委員會副主任委員

中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會副主任委員

廣東省醫學會外科學分會副主任委員

何梁何利科學與技術創新獎,國傢衛生計生突出貢獻中青年專傢,美國中華醫學基金會(CMB)傑出教授,國傢首批中青年科技創新領軍人才,全國優秀科技工作者。

專長】擅長乳腺癌根治手術,包括乳房切除術保乳的根治性手術;乳腺癌的輔助化學治療、內分泌治療以及晚期乳腺癌的綜合治療。主要從事乳腺癌早期診斷,包括BRCA1和BRCA2基因突變對傢族性乳腺癌和血清蛋白指紋圖對乳腺癌的早期診斷,以及乳腺癌的微創治療和生物治療,包括RNAF擾療法等的研究。

參考資料:

[1]《中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南2022》

[2]Liu J, Wang Y, Tian Z, et al. Multicenter phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in heavily pretreated patients with advanced triple-negative breast cancer. Nat Commun. 2022 May 31;13(1):3011.

[3]中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2021年版)

[4]Winer, E. P. et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy

for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised,

open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 499–511 (2021).

[5]Tolaney, S. M. et al. Eribulin plus pembrolizumab in patients with metastatic

triple-negative breast cancer (ENHANCE 1): A phase Ib/II study. Clin. Cancer

Res. 27, 3061 (2021).

[6]Li Q, Wang Y, Jia W, Deng H, Li G, Deng W, Chen J, Kim BYS, Jiang W, Liu Q, Liu J. Low-Dose Anti-Angiogenic Therapy Sensitizes Breast Cancer to PD-1 Blockade. Clin Cancer Res. 2020 Apr 1;26(7):1712-1724.

[7]Liu, J. et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in

advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. J.

Immunother. cancer 8, e000696 (2020).

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