超高劑量率FLASH佈拉格峰質子照射的神經保護作用

近日,一篇發表在紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics的文章研究瞭腦組織對佈拉格峰區超高劑量率(uHDR、FLASH)和標準劑量率(SDR)質子照射的反應。研究結果表明在臨床前的體內模型中,與SDR相比,uHDR光柵掃描質子照射的可行性被證明可以引起FLASH神經保護作用,即質子束FLASH劑量率佈拉格峰區可以保護健康腦組織。如需獲取全文請聯系質子中國小編(微信號:ProtonCN)。

超高劑量率FLASH佈拉格峰質子照射的神經保護作用,第1张


研究背景

超高劑量率(uHDR,FLASH>35 Gy/s)照射已重新成為一種有前途的治療工具,可保留更多正常組織,同時保持腫瘤控制。FLASH研究主要集中在質子束的劑量學和生物效應觀察,主要涉及激光加速和被動散射遞送(PSD)。為將質子FLASH放射治療適用於臨床,目前正在改造臨床加速器,主要使用PSD和光束調節器進行改造,例如脊形過濾器,可以有效地遞送uHDR使單個能量層擴展佈拉格峰(SOBP)。對uHDR質子束的體內研究主要集中在正常組織(皮膚和胃腸道)和佈拉格峰入口區域的腫瘤反應。盡管,少數研究描述瞭uHDR電子對腦組織的保護作用,而正常腦組織對uHDR質子佈拉格峰區域的反應完全缺失。

為瞭解決這個問題,本研究健康小鼠大腦對SDR 和uHDR質子佈拉格峰區域反應,主要關註DNA和腦微環境放射(表達CD31/PECAM-1和CD68)方面的損傷。通過分析經典DNA雙鏈斷裂(DSB)替代標記H2AX在絲氨酸139(γH2AX)上的磷酸化評估DNA損傷,使用血小板內皮細胞黏附分子-1(PECAM-1或CD31)研究腦微血管穩定性。CD31在血管室細胞上表達,可調節血管完整性和免疫細胞運輸。CD31的表達可作為描述內皮和血腦屏障(BBB)穩定性的替代指標。BBB/內皮完整性的喪失表現為CD31信號的減少,可作為體內放射損傷的標志。

研究簡介

目的




研究腦組織對佈拉格峰區超高劑量率(uHDR、FLASH)和標準劑量率(SDR)質子照射的反應。

方法和材料




使用質子束主動掃描uHDR遞送,研究佈拉格峰區~10 Gy時臨床SDR和uHDR之間的劑量率效應(劑量平均線性能量轉移[LETD]射程從4.5 keV/µm到10.2 keV/µm)(圖1)。通過研究核γH2AX染色(輻射誘導病灶[RIF])、微血管密度和結構完整性(MVD、CD31 內皮細胞)和炎癥微環境反應(健康C57BL/6小鼠大腦中的CD68 小膠質細胞/巨噬細胞和高遷移率族蛋白1[HMGB])。

超高劑量率FLASH佈拉格峰質子照射的神經保護作用,第2张
圖1. (A)佈拉格標準劑量率和FLASH(Dmax約10 Gy)的深度劑量(黑色實線)和劑量平均線性能量轉移(紅色虛線)的中心分佈約4 mm深度的峰值位置。(B)照射期間小鼠定位的圖像表示。覆蓋在小鼠計算機斷層掃描上的預期劑量分佈的蒙特卡羅計算與實施的幾何設置(準直器、PMMA和氣隙)一起顯示。小鼠的大腦用藍線勾勒出來。(C)實驗方案,包括紅外場位置(右半球)。
結果




SDR和uHDR的平均劑量率為0.17 Gy/s和120 Gy/s。SDR後RIF陽性細胞的比例增加瞭~10倍;與SDR比較,uHDR能顯著降低RIF陽性細胞的比例 (~2倍,P<0.0001)。此外,與SDR相比,uHDR 基本上可保留微血管結構並減少小膠質細胞/巨噬細胞調節的相關炎癥(圖2)。

超高劑量率FLASH佈拉格峰質子照射的神經保護作用,第3张

圖2. 標準劑量率(SDR)與超高劑量率(uHDR)對炎癥反應的影響。(A)小鼠大腦皮層照射後 7 天小膠質細胞/巨噬細胞CD68陽性細胞的代表性圖像(放大20倍)。箭頭表示 CD68 陽性細胞。(B)7天時每個分析區域 (~500×500 µm2)的CD68 細胞數量。條形代表具有平均值標準誤差(SEM)的平均值。

在SDR和uHDR照射後1 h,10 Gy的照射導致H2AX磷酸化的誘導。當比較SDR與uHDR誘導的γH2AX時,uHDR呈現顯著的γH2AX信號降低:γH2AX陽性核百分比以及γH2AX總強度降低。照射後第7天,與SDR相比,uHDR照射使γH2AX陽性細胞部分減少瞭約2.5倍。

結論




在臨床前體內模型中,與SDR相比,uHDR光柵掃描質子照射的可行性被證明可以引發FLASH的神經保護作用。此外,這項研究為進一步探索粒子治療中的高劑量率效應開辟瞭可能性,可能對臨床轉化有益,例如,可減少靠近腫瘤靶區佈拉格峰區域的正常組織毒性。

據我們所知,這是第一份證明FLASH質子照射在體內的神經保護作用的概念驗證報告。需要更長時間的前瞻性隨訪研究來調查uHDR質子的FLASH保留效應是否能減弱晚期照射誘導的神經毒性。此外,仍需要量化束流遞送參數的影響,例如瞬時劑量率、脈沖數、脈沖間間隔和分割方案。

(質子中國 編譯報道)
參考文獻:Dokic I, Meister S, Bojcevski J, et al. Neuroprotective Effects of Ultra-High Dose Rate FLASH Bragg Peak Proton Irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Feb 20:S0360-3016(22)00166-3.
相關鏈接
質子擴展佈拉格峰FLASH治療

2021FRPT:FLASH的物理機制

2021FRPT會議:FLASH治療模式新視野

BELLA中心:首次證明激光驅動加速器可提供質子FLASH劑量

荷蘭格羅寧根大學醫學中心與IBA合作進行乳腺癌FLASH照射研究

新瑞陽光與武漢大學醫學物理團隊在質子FLASH中應用靜態和動態脊形濾波器的最新進展

本文经用户投稿或网站收集转载,如有侵权请联系本站。

发表评论

0条回复